AZM-Zusammenfassung des ASA-Kongresses 2022 in Wien

Beginnen möchten wir mit Neuigkeiten zur molekularen Grundlagenforschung an Zelllinien und Mausmodellen, welche wesentlich sind für das Verständnis der Pathomechanismen beim Angelman-Syndrom (AS) und wichtig für die Entwicklung von Therapien. Es ist zwar bekannt, dass der Verlust des Proteins UBE3A zum AS mit schwerer neurologischer Entwicklungsverzögerung führt, die exakte Funktion von UBE3A in Nervenzellen ist aber noch nicht verstanden. Im Zellexperiment einer Forschungsgruppe der University of Aveiro konnte gezeigt werden, dass verschiedene UBE3A-Unterformen existieren, welche wichtig sind, die Entwicklung von erregenden und hemmenden Synapsen zu steuern und ein Gleichgewicht zwischen diesen herzustellen ¹.

In einer anderen Forschungsgruppe an der Universität von Lissabon gelang es, aus pluripotenten Stammzellen zu erzeugen, welche eine UBE3A-Mutation oder eine Deletion auf dem 15q11-13 Lokus tragen, Kleinhirnorganoide zu und zu untersuchen. This zeigt eine geringere Größe, eine verzögerte neuronale Reifung und eine eingeschränkte Funktionalität im Gegensatz zu den Kontrollorganoiden. This could sterben bei AS Patienten vorhandene Ataxie, bedingt durch Eine Kontrollfunktionsfähigkeit des Kleinhirns, erklären ².

Neben der Forschung an Zelllinien werden verschiedene Mausmodelle eingesetzt. Die meisten bisher eingesetzten Mausmodelle basieren auf einer UBE3A-Mutation, nicht auf einer Deletion und befassen sich daher nicht mit Expressionsänderungen anderer Gene auf dem 15q11-13-Lokus, die beim AS relevant sind. Bei der Charakterisierung einer Mauslinie durch die Firma Roche mit einer Mutation, die das AS-PWS-Prägungszentrum betrifft, konnte gezeigt werden, dass diese Mäuse ähnliche Defizite wie die UBE3A Mutationsmäuse zeigen ³. Weiterhin wurde durch die Firma PTC Pharmaceutics eine Studie an AS-Mäusen präsentiert, in welcher den Mäusen ein adeno-assoziierter viraler Vektor als Genersatztherapie des UBE3A-Gens in die Zerebrospinalflüssigkeit bzw. in den Hippocampus appliziert wurde. Hierunter verbesserten sich motorische Funktionen, neurologische Gesamtscores und Ängstlichkeit der AS-Mäuse. Auch 6 Monate nach der Injektion konnte das UBE3A Protein bei Mäusen nachgewiesen werden.

Neben der Erforschung der molekularen Mechanismen auf Zelllinien- und Mausmodellebene, ist es wichtig, klinische Biomarker zu etablieren, um Veränderungen bei AS-Patienten nach pharmazeutischer Intervention messen zu können. Die Firma Biogen berichtet, dass sie einen Test entwickelt haben, um das UBE3A-Protein bei gesunden und bei AS-Patienten, welche nur sehr niedrige Konzentrationen von UBE3A im Liquor haben, sicher nachzuweisen. Die Konzentration von UBE3A-Protein im Liquor könnte ein wertvoller Biomarker für laufende und zukünftige Interventionsstudien sein.

Auch die Studie FREESIAS präsentiert durch die Firma Roche setzte sich zum praktikablen Ziel und geeignete Endpunkte zur Messung signifikanter Veränderungen bei Kindern mit AS zu etablieren. Hierfür wurde eine breite Palette an klinischen Bewertungen, nächtlichen EEGs und digitalen Gesundheitstechnologien getestet. Es zeigt sich eine sehr gute Abschlussrate für die klinischen Ergebnisbewertungen, wohingegen nur ca. 1/3 der nächtlichen EEGs (vermutlich bedingt durch die COVID-Pandemie) durchgeführt werden konnten. Die Durchführbarkeit digitaler Gesundheitstechnologien (z. B. Schlafmatte oder Actiraph) variiert sehr stark. Zusätzlich wurde das Schlafverhalten von Patienten mit AS anhand eines Schlaftagebuches, einer Schlafmatte, welche unter der Matratze positioniert wird, einer Polysomnografie sowie einer klinischen Schlafskala evaluiert.⁴ .

In einer klinischen Studie zum Schlafverhalten von Kindern mit AS am Angelman-Zentrum in Rotterdam berichteten die Kollegen Bindels de Heus et al., dass sich Schlafprobleme durch eine verhaltenstherapeutische Intervention mit Psychoedukation, Schlafevaluierung durch einen Verhaltenstherapeuten und anschließende individuelle Beratung verbessern lassen. Die Kinder der Interventionsgruppe zeigen eine Verbesserung der Gesamtschlafzeit mit positivem und langanhaltendem Effekt auf Schlafhygiene und Lebensqualität ⁵. Eine weitere in Rotterdam durchgeführte prospektive Beobachtungsstudie soll zeigen, ob und wie Genotyp, Epilepsie, Schlafprobleme, kognitiver Entwicklungsstand, autistische Merkmale und emotionale Verhaltensprobleme die gesundheitsbezogene Lebensqualität des Kindes und die elterliche Belastungssituation beeinflussen. Es zeigte sich, dass ein Deletionsgentotyp sowie ein höheres Alter mit einer geringeren Lebensqualität verbunden sind. Schlafprobleme und emotionale Verhaltensprobleme stehen in Zusammenhang mit elterlichem Stress ⁶ .

Weitere Vorträge behandelten die Themen Cannabidiol und unterstützte Kommunikation.

Abschließend berichtete die Firma Roche, dass der erste Teil der klinischen ASO-Studie TANGELO sowie die Rekrutierung abgeschlossen ist. Erst nach Abschluss des zweiten Teils der Studie werden die Ergebnisse analysiert und veröffentlicht. Auch die klinische ASO-Studie HALOS von Ionis wurde von der Firma vorgestellt, allerdings gibt es ebenfalls noch keine Ergebnisse über den Effekt der ASO-Therapie bei den AS-Patienten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir als „Kliniker“ viel über Grundlagenforschung an Stammzellen und Mausmodellen lernen konnten. Dies ist wichtig, um auch als Ärztin Einsichten in die molekularen Grundlagen zu erhalten. Ebenfalls war der Austausch mit dem Angelman-Zentrum in Rotterdam über aktuelle Forschungsergebnisse zu Schlaf und Verhalten sehr interessant und inspiriert für unsere tägliche Arbeit in München. Die Zusammenarbeit mit den Pharmafirmen ist für die Entwicklung einer therapeutischen Option für die AS-Kinder wesentlich. Auf dem Kongress konnten wir uns im persönlichen Gespräch über die neuesten Ansätze informieren. Der enge Kontakt und der interdisziplinäre Austausch in einem schönen Ambiente mit allen Anwesenden hat unser Wissen über das AS erweitert und wird in unsere tägliche Arbeit mit Ihren Kindern einfließen.

Ihr Angelman Zentrum München, Lena Manssen und Christine Makowski