Klinische Studien

Auch die Pharmafirmen beteiligen sich an vorbereitenden Studien zum natürlichen Verlauf des Angelman-Syndroms (Freesias und ABOM). Nach einigen (nicht ausreichend erfolgreichen) Studien mit herkömmlichen Arzneimitteln zur symptomatischen Behandlung (L-Dopa, Minocycline, Gaboxadol, etc.) konnten 2020 erste klinischen Studien mit einer genmodifizierenden Therapie gestartet werden, um das AS ursächlich zu behandeln. Mit Hilfe von Antisense-Olionukleotiden (ASO) soll nun das beim Angelman-Syndrom stillgelegte (imprintete) Gen aktiviert werden.

Hier findet ihr alle wichtigen Information, wie eine Studie abläuft und welche Studien laufen: https://www.angelmanclinicaltrials.com/

Hier ist die therapeutische Pipeline zu finden (tour de cure): https://www.angelmanclinicaltrials.com/drug-development

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02/2024 - Achtung! erweiterte Altersspanne von 05 - 14 Jahren bei der Roche- Studie

Liebe Mitglieder,


vor Kurzem haben wir euch informiert, dass eine klinische Studie im Angelman Zentrum München startet.

Es handelt sich um das Studienmedikament Alogabat von Roche zur
symptomatischen Behandlung von AS-Symptomen.

Gesucht werden Angelman Patienten mit dem Genotyp Deletion, mit dem Verlust der Gene UBE3A, GABRB3, GABRA5 und GABRG3 bis maximal 7 MB Stückverlust für Teil 1 und 2 der Studie, Alter 05-14 Jahre.

Weitere Informationen zu den Einschlusskriterien findet ihr auf der Roche Seite:

https://klinische-studien-fuer-patienten.de/de/trials/neurodevelopmentaldisorder/angelman-syndrome/study-to-investigate-the-pharmacokinetics-andsafety-an-84203.html.

Familien und Ärzte können sich bei Fragen auch direkt an unsere Medical Information wenden:

Medical Information Roche

Tel: 07624/14-2015
E-Mail: grenzach.medical_information@roche.com

Bei Interesse meldet euch bitte im Angelman Zentrum München bei Dr. Makowski: christine.makowski@med.uni-muenchen.de
Angelman Zentrum München | integriertes Sozialpädiatrisches Zentrum – iSPZ Hauner | Universitätszentrum München für Kinder mit medizinischer und entwicklungsbedingter Komplexität – MUC Hauner (lmu-klinikum.de).

Viele Grüße
Der Medizinische Bereich des Angelman e.V.

Download: Informationen und laienverständliche Beschreibung der klinischen Prüfung

Quellenverweis: Bei allen Beiträgen besteht kein Anspruch auf Vollständigkeit. Dies stellt keine Handlungsanweisung durch den Verein dar. Alle Behandlungsmethoden sollten nicht ohne vorherige Rücksprache mit dem zuständigen Arzt durchgeführt werden. Das Wissen zur Behandlung des Angelman Syndroms entwickelt sich ständig weiter.

08/2023 - Die ASF veröffentlich einen Leitfaden zur klinischen Behandlung des Angelman-Syndroms

Die Angelman Syndrome Foundation (ASF) veröffentlichte im August 2023 das erste umfassende Clinical Care Toolkit für Angelman-Syndrom (AS)-Betroffene sowie Ärzte, und Pflegende. Es steht hier in englischer Sprache kostenlos zum Download zur Verfügung.

Diese Zusammenfassung zur klinischen Behandlung wurde entwickelt, um Ärzten und medizinischem Fachpersonal mit einem umfassenden und aktuellen Leitfaden (Stand 08/2023) zur Diagnose, der Behandlung und dem Umgang mit dem Angelman-Syndrom zu ermöglichen ohne sich die Informationen und Empfehlungen aus den verschiedenen Quellen zusammensuchen zu müssen. Die Zusammenfassung wurde mit Experten entwickelt, die mit dem Angelman-Syndrom und der klinischen Pflege vertraut sind. Es deckt eine breite Palette von Themen ab, darunter:

  • Standards in der klinischen Versorgung bei AS
  • Anleitungen zur Anfallsbehandlung
  • Behandlung des nonkonvulsiven Status (NCSE) bei AS
  • bewährte Verfahrensweisen bei Narkoseverfahren
  • Myoklonus bei Angelman Syndrom
  • bewährte Physiotherapien beim Angelman Syndrom
  • vertiefende Informationen zum LADDER Learning Netzwerk

Danke an die Angelman Syndrome Foundation ASF und ihre CEO Amanda Moore

Download des ASF Clinical Care Tookit

Quellenverweis: Bei allen Beiträgen besteht kein Anspruch auf Vollständigkeit. Dies stellt keine Handlungsanweisung durch den Verein dar. Alle Behandlungsmethoden sollten nicht ohne vorherige Rücksprache mit dem zuständigen Arzt durchgeführt werden. Das Wissen zur Behandlung des Angelman Syndroms entwickelt sich ständig weiter.

12/2022 - Informationsbrief von Roche/Genetech - TANGELO Phase 2 startbereit

TANGELO-Rekrutierung abgeschlossen und Studienankündigung für Alogabat
Roche Genetech

Liebe Angelman-Syndrom-Gemeinschaft weltweit,

im Rahmen unserer kontinuierlichen Verpflichtung, wichtige und zeitnahe Informationen über unser klinisches Programm für das Angelman-Syndrom (AS) zu veröffentlichen, freuen wir uns, Ihnen mitteilen zu können, dass alle Teilnehmer des ersten Teils der TANGELO-Studie (Multiple Ascending Dose (MAD) Part) erfolgreich in den zweiten Teil der TANGELO-Studie, die Longterm Extension (LTE), den Verlängerungsteil, übergegangen sind. In diesem Teil werden nun verschiedene Dosisstufen mit längeren Abständen zwischen den Verabreichungen gegeben, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Rugonersen über einen längeren Zeitraum zu untersuchen.

Darüber hinaus freuen wir uns, als Zeichen unseres Engagements für AS ankündigen zu können, dass wir unser Portfolio erweitern, um die Entwicklung von Behandlungsmöglichkeiten für AS weiter zu unterstützen.

Aufbauend auf der wichtigen Arbeit, die wir gemeinsam mit der AS-Gemeinschaft geleistet haben, wie dem disease concept model, die FREESIAS-Beobachtungsstudie und zahlreiche präklinische Zusammenarbeiten mit akademischen Partnern, sowie auf unserer laufenden Forschung mit Rugonersen, erweitern wir unser Entwicklungsportfolio im Bereich AS um Alogabat, einen GABA-Modulator, der einmal täglich als Tablette eingenommen wird.

Im Anschluss an die Informationen, die auf der FAST-Gala 2022 mitgeteilt wurden, planen wir eine neue klinische Studie, die das Potenzial von Alogabat als Behandlung für AS-Patienten mit Deletionsgenotyp untersuchen soll. Dies spiegelt unser Ziel wider, potenzielle Behandlungsmöglichkeiten für seltene, neurogenetische Erkrankungen wie AS zu finden. Wir glauben, dass es wichtig ist, eine Reihe von verschiedenen Ansätzen zu entwickeln, um komplexe Krankheiten wie AS zu behandeln. Wenn man AS auf verschiedene und möglicherweise komplementäre Weise angeht, kann man die Chancen auf die Entwicklung einer wirksamen Behandlung erhöhen und letztlich die Patientenversorgung verbessern.

Warum erforschen wir Alogabat?

AS ist eine komplexe, heterogene Störung, die durch eine Störung des UBE3A-Gens verursacht wird, das entscheidend dafür ist, wie das Gehirn Sprache, Bewegung und Lernen steuert. Die Forschung zeigt, dass Personen mit Deletion einen schwereren Verlauf haben als andere AS Genotypen. Dies
deutet darauf hin, dass andere Gene als UBE3A, wenn sie deletiert sind, zu schwereren Symptomen beitragen können. Einige dieser Gene, die in der Nähe des UBE3A-Gens auf demselben Chromosom 15 liegen, heißen GABRB3, GABRA5 und GABRG3 und fehlen mütterlicherseits bei Personen mit Deletionsgenotyp ebenfalls. Diese drei Gene enthalten die Information, die für drei Proteine kodiert, die sich zu den GABAA-α5-Rezeptoren zusammenfügen. Ein Rezeptor wie der GABAA α5-Rezeptor ist ein Protein, das sich auf den Gehirnzellen befindet und das wie ein Schlüsselloch funktioniert, wobei der Schlüssel ein Neurotransmitter oder eine Substanz ist, die das Gehirn benötigt, um innerhalb seiner Zellen zu kommunizieren. Der Schlüssel, der vom GABAA-α5-Schlüsselloch erkannt wird, ist ein Neurotransmitter namens GABA. GABA und die GABAA-α5-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei Gehirnentwicklung, Schlaf, Verhalten und Anfallskontrolle, und da die Menge der GABAA-α5-Rezeptoren bei AS-Patienten mit Deletion vermindert ist, könnten sie eine Rolle bei den schwereren Symptomen dieser Personen spielen.

Was ist Alogabat?

Alogabat ist ein Molekül, das als positiver allosterischer Modulator bekannt ist, was bedeutet, dass es die Aktivität der GABAA-α5-Rezeptoren bei Vorhandensein des Neurotransmitters GABA erhöht. Alogabat kann die Funktion von GABA bei AS-Patienten mit Deletionsgenotyp wiederherstellen und einige der Symptome verbessern und möglicherweise die Gehirnentwicklung fördern. Dies hat das Potenzial, einen Nutzen bei Deletionspatienten zu erzielen, unabhängig von und zusätzlich zu dem Nutzen, der von Behandlungen ausgeht, die lediglich auf die Wiederherstellung der UBE3A-Funktion abzielen.

Wie wird die Alogabat-Studie aussehen?

Bei der Alogabat-Studie handelt es sich um eine Phase-IIa-Studie. Im ersten Teil der Studie wird die Pharmakokinetik untersucht, d. h. die Reaktion des Körpers auf das Medikament, sowie die Sicherheit und Verträglichkeit von Alogabat. Der zweite Teil der Studie ist ein Nachweis des Wirkmechanismus, bei dem verschiedene Dosierungen von Alogabat und seine Wirkung auf das Elektroenzephalogramm (EEG) getestet werden.

Die Details der Studie (Studiennummer: NCT05630066) lauten wie folgt:

  • bei der Studie handelt es sich um eine Open-Label-Studie, d. h. alle Teilnehmer erhalten Alogabat
  • die Teilnehmer erhalten Alogabat als Tablette, die einmal täglich über 12 Wochen eingenommen wird
  • die Studie ist für Kinder und Jugendliche (im Alter von 5-17 Jahren) mit AS
    Deletionsgenotyp vorgesehen
  • die Studie soll in bis zu 6 Ländern durchgeführt werden

Unser Ziel ist es, in der ersten Hälfte des Jahres 2023 mit der Rekrutierung zu beginnen.

Wir werden so bald wie möglich weitere Einzelheiten über die Studie bekannt geben. In der Zwischenzeit haben wir am Ende dieses Schreibens einen Teil angefügt mit Fragen und Antworten, welcher einige der wichtigsten Punkte abdeckt.

Was bedeutet dies für die AS-Gemeinschaft?

Die heutige Ankündigung ist ein wichtiger Meilenstein. Sie eröffnet einen neuen Weg der Forschung und bringt uns unserem ultimativen Ziel, wirksame zukünftige Behandlungen für AS zu entwickeln, einen Schritt näher. Wir alle wissen, dass die Entwicklung eines neuen Medikaments ein langer und komplexer Prozess ist. Fortschritte in der Forschung sind nur durch Ihre kontinuierliche Mitarbeit möglich, und wir sind sehr dankbar für die Unterstützung der AS-Gemeinschaft. Gemeinsam können wir daran arbeiten, die wissenschaftlichen Erkenntnisse über AS voranzutreiben und das Leben der Menschen mit AS zu verbessern.

Nochmals vielen Dank für Ihre anhaltende Unterstützung und falls Sie Fragen zu dieser Ankündigung haben, zögern Sie bitte nicht, uns zu kontaktieren.

Mit freundlichen Grüßen,
Brenda Vincenzi, MD | Leitende medizinische Direktorin | PD Neurowissenschaft
Shady Sedhom | Direktor Globale Patientenpartnerschaft

Fragen und Antworten

  • Für wen ist die Alogabat-Studie offen?
    • Die Studie steht Kindern und Jugendlichen mit AS-Deletionsgenotyp im Alter von 5-17 Jahren offen.
  • Wann wird sie beginnen?
    • Wir führen derzeit Gespräche mit den Gesundheitsbehörden, um die Einzelheiten der Studie zu klären. Die Studie soll in der ersten Hälfte des Jahres 2023 beginnen.
  • Wo soll die Studie durchgeführt werden?
    • Es ist geplant, die Studie in bis zu 6 Ländern durchzuführen.
  • Wo kann ich weitere Informationen über die Studie finden?
  • Wie kann ich sicherstellen, dass mein Kind in die Studie aufgenommen wird?
    • Wenn Sie glauben, dass Ihr Kind die Einschlusskriterien der Studie erfüllen könnte, sollten Sie nach Bekanntgabe der Studiendetails, sobald die Studie mit der Rekrutierung beginnt, mit dem Arzt oder Facharzt Ihres Kindes sprechen.
  • Wie werden die Studienzentren ausgewählt?
    • Bei der Auswahl unserer Studienzentren für Alogabat werden mehrere Faktoren berücksichtigt. Dazu gehören die geltenden internationalen, nationalen und lokalen Gesetze und Vorschriften sowie die Erfahrung, die das jeweilige Zentrum mit AS-Studien hat. Wir werden auch die Infrastruktur und die Kapazität betrachten, die der potenzielle Standort hat, um die Studie neben seinen üblichen Aktivitäten durchzuführen, wie schnell und effektiv die Studie durchgeführt werden kann, die lokale AS-Population sowie geografische und Zugangsfaktoren.
  • Plant Roche weitere klinische Studien mit Alogabat?
    • Dies ist die erste Studie, die wir mit Alogabat für AS-Patienten durchführen werden. Abhängig von den Ergebnissen werden wir die Möglichkeit weiterer Studien in Betracht ziehen.
  • Werden Sie weiterhin Studien mit Rugonersen bei AS durchführen?
    • Ja. Wir werden unser klinisches Entwicklungsprogramm mit Rugonersen fortsetzen. Weitere Informationen finden Sie auf der Website clinicaltrial.gov und auf unserer Website ForPatients.
  • Planen Sie weitere klinische Studien mit Rugonersen erst für das Jahr 2026?
    • In Anbetracht des akzeptablen Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils von Rugonersen sowie weiteren ersten vielversprechenden Signalen werden wir in den kommenden Monaten den Datensatz einschließlich der langfristigen Verlängerungsphase analysieren, um die nächsten Schritte zu ermitteln mit dem Ziel, die klinische Entwicklung von Rugonersen vor 2026 fortzusetzen.

Quellenverweis:

Bei allen Beiträgen besteht kein Anspruch auf Vollständigkeit. Dies stellt keine Handlungsanweisung durch den Verein dar. Alle Behandlungsmethoden sollten nicht ohne vorherige Rücksprache mit dem zuständigen Arzt durchgeführt werden. Das Wissen zur Behandlung des Angelman Syndroms entwickelt sich im Moment ständig weiter.

Ihre Roche/Genetech

08/2022 - Informationsbrief von Roche/Genetech zur Vorbereitung von TANGELO Phase 1

Aktuelles zu Rugonersen* (RO7248824) als ASO-Studienmedikament für das Angelman-Syndrom: Die Rekrutierung für den ersten Teil der Phase-I-Studie TANGELO ist abgeschlossen
Roche Genetech

Liebe Angelman-Syndrom-Gemeinde,

wir freuen uns, Ihnen mitteilen zu können, dass die weltweite Rekrutierung für den ersten Teil der Phase-I-Studie TANGELO abgeschlossen ist zur Untersuchung von Rugonersen*, der UBE3A-LNA-Therapie RO7248824 (RG6091).

Insgesamt sind 50 Menschen mit Angelman-Syndrom aus 4 Ländern rekrutiert worden und haben den ersten Dosierungsabschnitt der TANGELO-Ph1-Studie abgeschlossen. Alle Studienteilnehmer haben den ersten Teil der TANGELO-Studie, auch Multiple Ascending Dose (MAD) genannt, abgeschlossen, bei der sie bis zu 3 Dosen über einen Zeitraum von 8 Wochen erhielten. Allen Familien wurde angeboten, am zweiten Teil der TANGELO-Ph1-Studie teilzunehmen, auch bekannt als Long Term Extension (LTE), in der verschiedene Dosisstufen mit längeren Abstandsintervallen über einen längeren Zeitraum (derzeit für bis zu 3 Jahre geplant) verabreicht werden.

“Menschen, die mit dem Angelman-Syndrom leben und ihre Familien, sind mit starken lebensverändernden Herausforderungen und Ungewissheiten konfrontiert, die von den derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten nicht abgedeckt werden”, sagt Brenda Vincenzi, M.D., Senior Medical Direktorin bei Roche. “Wir freuen uns, dass der erste Teil unserer klinischen Phase-1-Studie sowie die Rekrutierung abgeschlossen sind und glauben, dass dies ein entscheidender nächster Schritt ist, der das Potenzial hat, die Behandlungslandschaft für diese verheerende Krankheit zu verändern”.

Wir danken dem Engagement der Angelman-Community, allen Studienteilnehmern, ihren Familien, den beteiligten Kliniken und Mitarbeitern sowie den Patientenorganisationen, die die Planung, den Start und die Rekrutierungsphase der Studie bisher unterstützt haben.

Wie geht es jetzt weiter, nachdem die Rekrutierung für den ersten Teil von TANGELO abgeschlossen ist? Wann werden erste Ergebnisse veröffentlicht?

Nach Abschluss der Rekrutierungsphase für den MAD-Teil (mit mehrfacher aufsteigender Dosis) der Studie hat nun der zweite Teil der Studie begonnen. Jedem Studienpatienten wird für einen Zeitraum von 36 Monaten angeboten, weiterhin an Tests, medizinischen Untersuchungen, intrathekalen Injektionen des Studienmedikamentes Rugonersen und dessen medizinische Überwachung teilzunehmen.  Die Sicherheit der Teilnehmer und die Erfahrungen mit der Studie werden regelmäßig von den Klinikern an den Studienzentren und von Roche/Genentech selbst überwacht.

Sobald der zweite Teil der Studie abgeschlossen ist, werden die Wissenschaftler die gesamten Studiendaten analysieren, vermutlich wird dies in 2026 sein. Sollte dann das Nutzen-Risiko-Profil von Rugonersen günstig ausfallen, werden die Daten bei den Zulassungsbehörden eingereicht, damit das weitere klinische Programm von Rugonersen unterstützt werden kann.

Sollten Sie Fragen zu diesen Informationen haben, zögern Sie bitte nicht, uns zu kontaktieren.

Brenda Vincenzi, MD, Senior Medical Director, PD Neuroscience
Shady Sedhom, Global Patient Partnership Director

*Rugonersen ist der international non-proprietary Name (INN), auch bekannt als generischer Name oder internationaler Freiname für das Studienmedikament, das bisher als RG6091 bekannt war.

Das INN-Verfahren wird formell von der Weltgesundheitsorganisation durchgeführt und kann nur eingeleitet werden, wenn sich ein neues Präparat in klinischen Studien befindet.

Bei der Beantragung eines INN müssen viele Überlegungen beachtet werden, wie z. B. die Verwendung des erforderlichen Wortstamms oder der Namensendung, die es zum einen medizinischen Fachleuten ermöglichen eine ähnliche Gruppe von Substanzen (-rsen) erkennen zu können aber auch eine ausreichende Abgrenzung gegenüber anderen zugelassenen INNs, um eine verwechslungsfreie Verordnung zu gewährleisten und ob des INN in mehreren Sprachen verwendet und ausgesprochen werden kann.

Rugonersen ist ein Studienpräparat, welches von den Gesundheitsbehörden bisher nicht für die Behandlung des Angelman-Syndroms zugelassen ist. Wenn ein Studienmedikament letztendlich von den Gesundheitsbehörden zugelassen wird, wird dann ein Markenname vergeben.

Q&A: Fragen und Antworten

    • Was ist die TANGELO-Phase-I-Studie?

      Die TANGELO-Phase-I-Studie testet eine UBE3A-LNA-Therapie namens Rugonersen (RO7248824) zur Behandlung von AS, die Sicherheit und Verträglichkeit des Medikaments, seine Verarbeitung durch den Körper und seine Auswirkungen auf die Kernsymptome von AS. Wir haben 50 Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren in diese Studie aufgenommen, bei denen eine genetische AS-Diagnose nachgewiesen werden kann, entweder mit einem Deletions- oder Mutationsgenotyp.

      Die TANGELO-Ph1-Studie ist in zwei Teile gegliedert:

      1. Multiple Ascending Dose (MAD): Evaluierung der Sicherheit und Verträglichkeit von verschiedenen aufsteigenden Dosisstufen, beginnend mit einer sehr niedrigen Dosisstufe und

      2. Langfristige Verlängerung (LTE): Evaluierung verschiedener Dosisstufen mit langen Intervallen zwischen den Verabreichungen

Rugonersen zielt auf die vermutete Grundursache von AS ab, nämlich einen Mangel an dem UBE3A Protein im Gehirn. Alle Teilnehmer erhalten das Prüfpräparat; während der Studie wird keine Placebo-Behandlung verabreicht. Wir wissen nicht, ob sich der Gesundheits-zustand eines Kindes durch die Teilnahme an dieser Studie verbessert, aber die in der Studie gesammelten Informationen können anderen Kindern mit AS in der Zukunft helfen.

    • Zugang zu Rugonersen

      Zurzeit ist Rugonersen nur im Rahmen der klinischen Phase-I-Studie TANGELO erhältlich. Sollte uns die Studie zu einem besseren Verständnis der Vorteile und Risiken von Rugonersen verhelfen, planen wir die Forschungsanstrengungen auszuweiten und möglicherweise weitere klinische Studien zu initiieren.

Unser Team ist sich bewusst, dass das Interesse an der Teilnahme an klinischen AS Studien größer ist als die Kapazität unseres Studienprogramms und dass nicht jeder Patient und jede in Frage kommende interessierte AS-Klinik teilnehmen kann. Die TANGELO-Ph1-Studie ist der erste Versuch eines umfassenderen klinischen Entwicklungsprogramms, welches Daten sammeln soll, um das Nutzen-Risiko-Profil von Rugonersen so schnell wie möglich bewerten zu können.

    • Kommunikation über Studienergebnisse

      Roche und Genentech verpflichten sich, eine transparente und zeitnahe Kommunikation sowie die Integrität der laufenden klinischen Studien und der Datenerfassung zu gewährleisten.

      Unter Berücksichtigung unserer Richtlinie zur Weitergabe von Informationen über klinische Studien werden wir den Wissenschaftlern und Klinikern allgemeine Programmaktualisierungen und relevante Daten aus abgeschlossenen und laufenden klinischen Studien über geeignete Kanäle (z. B. wissenschaftliche Tagungen, Fachzeitschriften mit Peer-Review usw.) teilen.

      Wir danken der Angelman-Gemeinschaft erneut für ihre Partnerschaft und kontinuierliche Unterstützung unserer Forschungsbemühungen. Dies ist eine aufregende Zeit für die AS-Forschung, und wir verpflichten uns zusammenzuarbeiten, um die Wissenschaft zu unterstützen und das Verständnis rund um das Angelman-Syndrom zu verbessern.

    • Kann man noch an der TANGELO-Ph1-Studie teilnehmen?

      Die Rekrutierung für den ersten Teil von TANGELO (den MAD-Teil) ist zwar abgeschlossen, es gibt aber für den zweiten Teil von TANGELO (den LTE-Teil) die Möglichkeit, dass eine begrenzte Anzahl neuer Patienten teilnehmen können.

      Der Angelman e.V. sowie unser Kliniknetzwerk in Deutschland stehen schon lange in Kontakt mit Roche bzgl. möglicher klinischer Studien in Deutschland. Sobald eine Teilnahme an klinischen Studien auch in Deutschland möglich ist, wird dies hier bekannt gegeben:

      https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04428281

Quellenverweis:

Bei allen Beiträgen besteht kein Anspruch auf Vollständigkeit. Dies stellt keine Handlungsanweisung durch den Verein dar. Alle Behandlungsmethoden sollten nicht ohne vorherige Rücksprache mit dem zuständigen Arzt durchgeführt werden. Das Wissen zur Behandlung des Angelman Syndroms entwickelt sich im Moment ständig weiter.

Ihre Roche/Genetech

08/2022 - Neues von der ASO Therapie

Enge Zusammenarbeit als Schlüssel zur Weiterentwicklung des GTX-102-Wirkstoffes

Ultragenyx wird die klinische Entwicklung von GTX-102, einem Prüfpräparat zur Behandlung des Angelman-Syndroms, fortsetzen, nachdem das Unternehmen GeneTx Biotherapeutics, welches das Präparat ursprünglich entwickelte, Anfang August im Rahmen einer 75-Millionen-Dollar-Transaktion übernommen wurde.

Die Therapie wurde ursprünglich im Labor von Scott Dindot, PhD, an der School of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences der Texas A&M University entwickelt. Er arbeitete mit mit GeneTx – und jetzt mit Ultragenyx – zusammen, um die Entwicklung von GTX-102 voranzutreiben. Letztendlich führten diese Arbeiten zu der klinischen Phase-1/2-Studie KIK-AS (NCT04259281) zur Therapie, für die Ultragenyx kürzlich ermutigende Ergebnisse berichtete, die die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern mit Angelman-Krankheit belegen. Für die Studie sollen bis zu 83 Angelman-Kinder im Alter von 4 bis 17 Jahren an den Standorten in den USA, Kanada und Großbritannien rekrutiert werden.

“Dies ist ein wirklich großartiges Beispiel für die erfolgreiche Entwicklung einer Technologie vom Forschungsstadium bis zur klinischen Erprobung eines vielversprechenden Therapeutikums durch ein Pharmaunternehmen”, sagte Janie Hurley, Programmdirektorin bei Texas A&M AgriLife Research Intellectual Property & Commercialization, in einer Pressemitteilung. “Wir bemühen uns sicherzustellen, dass neue Entdeckungen wie diese die bestmögliche Chance haben, diejenigen in der Gesellschaft zu erreichen, die davon profitieren könnten. Durch die Zusammenarbeit mit Unternehmen wie GeneTx und Ultragenyx können wir dieses Ziel erreichen”, fügte sie hinzu.

Das Angelman-Syndrom ist eine seltene genetische Störung, die auf eine fehlende oder fehlerhafte Kopie des UBE3A-Gens zurückzuführen ist, das Anweisungen für die Herstellung des Proteins Ubiquitin-Proteinligase E3A (UBE3A) enthält. UBE3A hilft den Zellen, schlecht funktionierende oder überschüssige Proteine zu recyceln, damit sie ordnungsgemäß funktionieren können. Normalerweise wird von jedem Elternteil eine Kopie des UBE3A-Gens vererbt. In den meisten Zellen sind beide Kopien aktiv, aber in einigen Gehirnzellen ist nur die von der Mutter geerbte Kopie aktiv. Wenn das mütterliche UBE3A-Gen gestört ist oder nicht zur Verfügung steht, wie es beim Angelman-Syndrom der Fall ist, können die Gehirnzellen unerwünschte Proteine nicht richtig recyceln, was zu Symptomen wie Entwicklungsverzögerungen, Sprachstörungen, Bewegungsstörungen und Krampfanfällen führt.

Antisense-Oligonukleotide sind kurze Abschnitte von genetischem Material (DNA oder RNA), die die Produktion eines Proteins in den Zellen steuern können. UBE3A-AS ist ein natürlich vorkommendes Oligonukleotid, das sich normalerweise an die väterliche Kopie von UBE3A in den Gehirnzellen bindet und diese inaktiviert. Dindot und sein Team identifizierten eine Region auf UBE3A-AS, die für die Regulierung der Aktivität des väterlichen Gens besonders wichtig war. Sie entwickelten GTX-102, ein im Labor hergestelltes Antisense-Oligonukleotid, das an diese Region bindet. Durch die Bindung an UBE3A-AS reaktiviert GTX-102 im Wesentlichen das väterliche Gen, so dass in den Gehirnzellen richtig funktionierendes UBE3A produziert werden kann, wodurch die Symptome verhindert oder gelindert werden könnten. “Wir haben eine ganz bestimmte Region des UBE3A-AS-Transkripts ins Visier genommen, von der wir glauben, dass sie für die Regulierung der Expression wichtig ist”, so Dindot. “Theoretisch zielt diese Behandlung auf den Kern der Erkrankung ab”.

In Zusammenarbeit mit GeneTx und später mit Ultragenyx arbeiteten Dindot und sein Team daran, GTX-102 in die klinische Erprobung zu bringen. Ultragenyx und GeneTx starteten gemeinsam die klinische Phase-1/2-Studie KIK-AS für die Therapie, wobei Ultragenyx vor kurzem die volle Kontrolle über die Studie und das gesamte klinische Programm von GTX-102 übernahm. Zwischenergebnisse von fünf Patienten, die Ende 2020 bekannt gegeben wurden, zeigten Anzeichen für die Wirksamkeit von GTX-102, jedoch traten bei allen fünf Kindern nach einer höheren Dosis Beinschwächen auf. Dies veranlasste GeneTx und Ultragenyx, die Studie zu unterbrechen, während die Behandlungsprotokolle aktualisiert wurden. Zu den Änderungen gehörten eine Herabsetzung des Dosisbereichs und eine Änderung des Verabreichungswegs.

Die Studie wurde im Jahr 2021 unter diesen neuen Protokollen wiederaufgenommen.

Zum Zeitpunkt einer Zwischenanalyse im vergangenen Monat wurden 14 pädiatrische Angelman-Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren in Studienzentren in den USA, Großbritannien und Kanada in die Studie aufgenommen. Die Teilnehmer erhalten GTX-102, das in steigender Dosierung direkt in den Rückenmarkskanal (intrathekal) verabreicht und über einen Zeitraum von etwa vier Monaten überwacht wird. Die Daten zeigten, dass GTX-102 bei 11 behandelten Patienten die Funktion verbesserte und den Schweregrad der Erkrankung verringerte. Bei den Kindern verbesserten sich verschiedene Funktionsaspekte, darunter Verhalten, Motorik, Kommunikation und Schlaf. Die Therapie war gut verträglich, und bei keiner Dosis wurden behandlungsbedingte, schwerwiegende unerwünschte Wirkungen festgestellt.

Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse wurde eine Studienänderung vorgenommen, um die Therapie mit höheren monatlichen Dosen zu testen. Diese Änderung wurde in Großbritannien und Kanada genehmigt und steht in den USA noch aus. Sobald genügend Wirksamkeitsdaten gesammelt wurden, werden 20 Patienten in die Studie aufgenommen, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung langfristig zu verfolgen.

„Die Tatsache, dass es das Medikament in eine klinische Studie geschafft hat, ist ein enormer Meilenstein, und jetzt ist es einfach erstaunlich, die Zwischenergebnisse zu hören, die darauf hindeuten, dass sich der Zustand der Kinder in mehreren Bereichen verbessert.”

sagte Dindot. “In den letzten zehn Jahren haben wahrscheinlich mehr als ein Dutzend Menschen in meinem Labor daran gearbeitet – Studenten, Doktoranden und Wissenschaftler – und ich möchte ihnen wirklich für die harte Arbeit danken, die sie in die Forschung und Entwicklung dieses Medikaments gesteckt haben; es braucht eine Menge Leute, um dies zu tun, und ich bin stolz auf das, was wir gemeinsam erreicht haben.

Auch der Angelman e.V. sowie unser Kliniknetzwerk in Deutschland stehen in Kontakt mit GeneTx und Ultragenyx. Sobald Studien auch in Deutschland möglich sind wird dies über Clinical Trials (Link) bekannt gegeben.

Quelle: https://angelmansyndromenews.com/news/collaboration-called-key-moving-gtx-102-development-forward/

Bei allen Beiträgen besteht kein Anspruch auf Vollständigkeit. Dies stellt keine Handlungsanweisung durch den Verein dar. Alle Behandlungsmethoden sollten nicht ohne vorherige Rücksprache mit dem zuständigen Arzt durchgeführt werden. Das Wissen zur Behandlung des Angelman Syndroms entwickelt sich im Moment ständig weiter.

05/2021 - Melatonin bei Angelman-Syndrom

Details aus der Wissenschaft sowie Alltagserfahrungen betroffener Familien. Christel Kannegießer-Leitner

PDF Melatonin-bei AS-2021-05-12

“Wir danken dem Österreichischen Forschungs Verein für die Überlassung des Artikels”

06/2020 - Die ASO Therapie

Der Beitrag stammt aus dem Jahr 2020 und liefert wertvolle Basisinformationen und Links, auf die sich die aktuelleren Beiträge zur ASO-Therapie beziehen.

Nach einigen (nicht ausreichend erfolgreichen) Studien mit herkömmlichen Arzneimitteln zur symptomatischen Behandlung (z.B.: L-Dopa, Minocycline, Gaboxadol, etc.) konnten 2020 erste klinischen Studien mit einer genmodifizierenden Therapie gestartet werden, um das AS ursächlich zu behandeln. Mit Hilfe von Antisense-Olionukleotiden (ASO) soll dabei die „stillgelegte“ UBE3A-Kopie auf dem väterlichen Chromosom aktiviert werden.

Momentan befinden sich drei verschiedene ASO-Therapien in klinischen Studien am Menschen.

Hier findet ihr alle wichtigen Information, wie eine Studie abläuft und welche Studien laufen: angelmanclinicaltrials.com

Hier ist auch die therapeutische Pipeline zu finden (tour de cure) 

FAQ´s

Es gibt viele Fragen zu der ASO Therapie. Wir haben für Euch die wichtigsten Fragen und Antworten zusammengestellt.

ASO ist die Abkürzung für Antisense-Oligonukleotid. Mit einem ASO wird die Genexpression beeinflusst, also der Vorgang, mit dem die genetischen Informationen ausgelesen werden.

Im Fall des Angelman-Syndroms versucht man mit der ASO Therapie das väterliche UBE3A Gen zu aktivieren, das durch den natürlichen Prozess des Imprintings bei allen Menschen stillgelegt ist.

In Chicago bei der FAST Gala haben folgende Pharmaunternehmen Klinische Studien angekündigt:

Die verschiedenen Studiensstandorte werden über die Plattform Clinical trials bekannt gegeben. Mit unseren Zentren in Deutschland haben wir auch gute Aussichten, zeitnah einen Studienstandort in Deutschland anbieten zu können.

Zu den Kliniken kann noch keine Angaben gemacht werden, da die Pharmaunternehmen selbst den Kontakt zu den Kliniken herstellen.

Im Prinzip können alle Genotypen des Angelman-Syndroms davon profitieren, weil alle Patienten zumindest ein inaktives väterliches UBE3A-Gen haben. Ob es eine Einschränkung auf bestimmte Genotypen gibt ist noch nicht klar.

Im Prinzip kann jeder mit einer gesicherten genetischen Diagnose des Angelman-Syndroms teilnehmen, sofern keine anderen Erkrankungen dagegen sprechen. Es ist zu erwarten, dass die Therapie umso wirksamer sein wird, je früher sie begonnen wird.
Die Kriterien für die Teilnahme bzw. den Ausschluss werden vom Pharmaunternehmen während der Rekrutierungsphase bekannt gegeben. Die Kriterien werden sich wahrscheinlich von Studienphase zu Studienphase unterscheiden.

Nach heutigem Kenntnisstand wird ASO intrathekal (d.h. durch Lumbalpunktion) verabreicht, so dass es mit der Rückenmarksflüssigkeit ins Gehirn transportiert wird. Dies ist derzeit die einzige Möglichkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Die Injektion wird unter örtlicher Betäubung oder Vollnarkose durchgeführt. ASOs sind relativ stabil, müssen aber alle 3-4 Monate erneut verabreicht werden. Bei dieser Therapieform handelt es sich nicht um eine Heilung, sondern um eine fortlaufende Behandlung. ASOs sind in der Regel gut verträglich.

Das Institut für Humangenetik in Leipzig startet eine Studie zur Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei dem Angelman Syndrom. Hierzu werden Teilnehmer an der klinischen Studie gesucht, die bereit sind, sich in das Patientenregister eintragen zu lassen und die Studie mit ihren wertvollen Informationen mit Daten zu füllen. Das Team um die Studienleiter Herr Prof. Dr. Med. Johannes Lemke und Frau Dr. med. Ilona Krey hat hierzu ein Informationsblatt aufgesetzt und es mit der Bitte um Verteilung an den Angelman Verein übergeben. Es beinhaltet wichtige Informationen zu den Zielen der Studie, dem Ablauf, möglichen Risiken und natürlich auch Informationen zum Umgang mit den Daten der Teilnehmer, die sich im Patientenregister erfassen lassen:

Sehr geehrte ProbandInnen, sehr geehrte Eltern, sehr geehrte Angehörige,

bei ihrem Kind bzw. bevormundeten Angehörigen wurde ein Angelman-Syndrom diagnostiziert. Mit diesem Schreiben laden wir Sie ein, Ihr Kind bzw. Angehörigen an der oben genannten Studie teilzunehmen zu lassen. Bitte lesen Sie sich die folgenden Informationen sorgfältig durch. Sie können dann entscheiden, ob Sie Ihr Kind bzw. Angehörigen teilnehmen lassen möchten. Lassen Sie sich ausreichend Zeit und stellen Sie den Studienmitarbeitern alle Fragen, die für Sie wichtig sind. Die Studie wird durch Drittmittel und Spenden, unter anderem durch den Verein Angelman e. V. finanziert.

Ablauf der Studie

In dieser Studie möchten wir klinische und genetische Befunde zum Angelman-Syndrom erfragen und Daten von Betroffenen in einem lokalen Patientenregister am Institut für Humangenetik der Universität Leipzig zusammentragen. Im Rahmen der Studie werden wir retrospektive Daten zu genetischen Ursachen, zur Symptomatik, über den Krankheitsverlauf, die Behandlung und Befunde Ihres Kindes bzw. Angehörigen erheben. Die Datenauswertung und Speicherung erfolgt pseudonymisiert (Ersetzen des Namens und anderer Identifikationsmerkmale durch ein Kennzeichen zu dem Zweck, die Bestimmung des Betroffenen auszuschließen oder wesentlich zu erschweren gemäß § 3 Abs. 6a BDSG). Die Registrierung und Einwilligungserklärung wird bei Interesse online ausgefüllt. Hierbei werden ein fallspezifisches Login sowie eine fallspezifische ID-Nummer erzeugt. Je nach Einwilligung können Sie dann im von Ihnen gewünschten Umfang personenbezogene sowie anamnestische Daten eintragen. Aufgrund des fallspezifischen Logins können die eingegebenen Daten jederzeit von Ihnen vollumfänglich bearbeitet/korrigiert/gelöscht/vervollständigt werden. Die Studienmitarbeiter des Instituts für Humangenetik haben jederzeit unter ihrem mitarbeiterspezifischen Login Zugriff auf die pseudonymisierten Daten und werten diese mittels Genotyp-Phänotyp Analysen aus.

Ziele der Studie
    • Punkte Erstellung eines Probandenregisters
    • Besseres Verständnis der Genotyp-Phänotyp Korrelation
    • Verbesserung der Versorgung von Betroffenen auf Grundlage der Ergebnisse der Registerauswertung
    • Publikation der Forschungsergebnisse
Mögliche Risiken

Die Studie basiert auf Analysen der pseudonymisierten klinischen und genetischen Daten aus der Datenbank. Es bestehen keine nennenswerten Risiken bzw. Unannehmlichkeiten.

Möglicher Nutzen für Ihr Kind bzw. Angehörigen durch die Teilnahme an der Studie

Durch eine Studienteilnahme ergibt sich kein persönlicher Vorteil. Jedoch soll durch die Studie ein besseres Verständnis bzgl. der Erkrankung, dem Krankheitsverlauf sowie der Korrelation zwischen den verschiedenen genetischen Ursachen und dem jeweiligen Phänotyp erzielt werden. Diese Erkenntnisse können zukünftig auch für eine verbesserte Therapie relevant sein und somit zukünftig möglicherweise Ihrem eigenen Kind sowie anderen Patienten mit Angelman-Syndrom zugutekommen. Ein weiterer Nutzen des Patientenregisters besteht darin, ggf. die Kontaktvermittlung für zukünftige separate Therapiestudien zu erleichtern.

Rechtsgrundlage

Die Rechtsgrundlage zur Verarbeitung der betreffenden personenbezogenen Daten bildet Ihre freiwillige Einwilligung gemäß DSGVO; darüber hinaus wird die Deklaration von Helsinki (Erklärung des Weltärztebundes zu den ethischen Grundsätzen für die medizinische Forschung am Menschen) berücksichtigt.

Datenschutz

Die ärztliche Schweigepflicht und datenschutzrechtliche Bestimmungen werden eingehalten. Während der Studie werden medizinische Befunde und persönliche Informationen von Ihrem Kind bzw. Angehörigen in pseudonymisierter Form in der Datenbank gespeichert sowie ggf. mit Ihrem Einverständnis in unserem Patientenverwaltungssystem in einer persönlichen Akte elektronisch gespeichert. Die Studienleitung wird alle angemessenen Schritte unternehmen, um den Schutz Ihrer Daten gemäß den deutschen Datenschutzstandards und denen der Europäischen Union zu gewährleisten. Die Daten sind gegen unbefugten Zugriff gesichert. Die während der Studie erhobenen Daten werden nach Studienabschluss unbefristet aufbewahrt. Die Daten werden ausschließlich zu Zwecken dieser Studie verwendet.

Einwilligung zur Verarbeitung personenbezogener Daten und Recht auf Widerruf dieser Einwilligung

Die Verarbeitung Ihrer personenbezogenen Daten ist nur mit Ihrer Einwilligung rechtmäßig (Artikel 6 DSGVO). Die Einwilligung ist freiwillig. Sie haben das Recht, Ihre Einwilligung zur Verarbeitung personenbezogener Daten jederzeit ohne Angabe von Gründen zu widerrufen. Durch den Widerruf der Einwilligung wird jedoch die Rechtmäßigkeit der aufgrund der Einwilligung bis zum Widerruf erfolgten Verarbeitung nicht berührt. Weder die Nicht-Teilnahme noch ein Widerruf haben für Ihr Kind bzw. Angehörigen Nachteile bezüglich der weiteren Behandlung. Im Falle des Widerrufs müssen die personenbezogenen Daten grundsätzlich gelöscht werden (Artikel 7, Absatz 3 DSGVO). Es gibt allerdings Ausnahmen, nach denen die bis zum Zeitpunkt des Widerrufs erhobenen Daten weiter verarbeitet werden dürfen, z.B. wenn die weitere Datenverarbeitung zur Erfüllung einer rechtlichen Verpflichtung erforderlich ist (Art. 17 Abs. 3 d DSGVO).

Möchten Sie eines dieser Rechte in Anspruch nehmen, wenden Sie sich bitte an den Studienleiter.

Weitere Informationen/Fragen

Für weitere Informationen oder Fragen stehen wir Ihnen gerne zur Verfügung: angelman@medizin.uni-leipzig.de

Für die Teilnahme Ihres Kindes an diesem Forschungsprojekt wären wir Ihnen sehr dankbar!

Institut für Humangenetik
Philipp-Rosenthal-Str. 55
04103 Leipzig
Studienleitung: Herr Prof. Dr. Med. Johannes Lemke und Frau Dr. med. Ilona Krey
Telefon: +49 (0) 341 97 23800
E-Mail: Angelman@medizin.uni-leipzig.de

Das Informationsblatt zur Teilnahme an der Studie “Genotyp-Phänotyp-Korrelation” bei Angelman-Syndrom gibt es auch direkt zum Download auf der Webseite des Universitätsklinikum Leipzig.

01/2019 - Ketogene Ernährung bei dem Angelman-Syndrom

Zu dem Thema „Ketogene Ernährung und Angelman-Syndrom“ ist am 07. Januar 2019 in Durham, N.C. eine Studie gestartet. In Zusammenarbeit mit der Gesellschaft Disruptive Nutrition (Keto-Medical-Food Unternehmen) und führenden Prüfern des Monroe Carell Jr. Children‘s Hospital in Vanderbilt und der

University of South Florida (USF) – mit Finanzieller Unterstützung durch ein Stipendium der „Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics (FAST)“.

Die Einleitung dieser Ernährungsmaßnahme stellt einen wichtigen Meilenstein für Patienten mit Angelman-Syndrom, ihre Betreuer und Ärzte dar. Zitat von Prof. Ed Weeber, Molecular Pharmacology and Physiology, College of Medicine an der University of South Florida (Angelman Klinik):

„Wir freuen uns, diese innovative klinische Forschungsstudie über  eine Nahrungsformulierung mit exogenen Ketonen zu unterstützen, die das Management des Angelman-Syndroms verändern könnte“.

Corina Fox-Wiese

Zu den Resultaten der Studie: https://pupmed.ncbi.nlm.nih.gov/34510212/

Quellenangabe: www.businesswire.com/news/home/20190107005065/en/

Linking Angelman and Dup15q Data for Expanded Research.

Wachsendes LADDER-Netzwerk

Bei dem Netzwerk handelt es sich um eine strategische Partnerschaft der Angelman Syndrome Foundation und der Dup15q Alliance und bildet eine Datenbankplattform ab, die Daten über Personen mit Angelman- oder Dup15q-Syndromen aus verschiedenen Quellen wie Forschungsstudien, Registern, Berichten von Betreuern und Klinikbesuchen miteinander verbindet. Durch die Verknüpfung dieser Informationsquellen kann LADDER die Forschung ausweiten und die Entwicklung von Maßnahmen und Behandlungen für Menschen mit Angelman- oder Dup15q-Syndrom und ihre Familien beschleunigen.

Bereits heute sind Kliniken aus der ganzen Welt vertreten, die sich dem Angelman-Syndrom widmen. In Deutschland ist das Angelman Zentrum München bereits Teil des Netzwerks.

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