Ultragenyx wird die klinische Entwicklung von GTX-102, einem Prüfpräparat zur Behandlung des Angelman-Syndroms, fortsetzen, nachdem das Unternehmen GeneTx Biotherapeutics, welches das Präparat ursprünglich entwickelte, Anfang August im Rahmen einer 75-Millionen-Dollar-Transaktion übernommen wurde.

Die Therapie wurde ursprünglich im Labor von Scott Dindot, PhD, an der School of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences der Texas A&M University entwickelt. Er arbeitete mit mit GeneTx – und jetzt mit Ultragenyx – zusammen, um die Entwicklung von GTX-102 voranzutreiben. Letztendlich führten diese Arbeiten zu der klinischen Phase-1/2-Studie KIK-AS (NCT04259281) zur Therapie, für die Ultragenyx kürzlich ermutigende Ergebnisse berichtete, die die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern mit Angelman-Krankheit belegen. Für die Studie sollen bis zu 83 Angelman-Kinder im Alter von 4 bis 17 Jahren an den Standorten in den USA, Kanada und Großbritannien rekrutiert werden.

“Dies ist ein wirklich großartiges Beispiel für die erfolgreiche Entwicklung einer Technologie vom Forschungsstadium bis zur klinischen Erprobung eines vielversprechenden Therapeutikums durch ein Pharmaunternehmen”, sagte Janie Hurley, Programmdirektorin bei Texas A&M AgriLife Research Intellectual Property & Commercialization, in einer Pressemitteilung. “Wir bemühen uns sicherzustellen, dass neue Entdeckungen wie diese die bestmögliche Chance haben, diejenigen in der Gesellschaft zu erreichen, die davon profitieren könnten. Durch die Zusammenarbeit mit Unternehmen wie GeneTx und Ultragenyx können wir dieses Ziel erreichen”, fügte sie hinzu.

Das Angelman-Syndrom ist eine seltene genetische Störung, die auf eine fehlende oder fehlerhafte Kopie des UBE3A-Gens zurückzuführen ist, das Anweisungen für die Herstellung des Proteins Ubiquitin-Proteinligase E3A (UBE3A) enthält. UBE3A hilft den Zellen, schlecht funktionierende oder überschüssige Proteine zu recyceln, damit sie ordnungsgemäß funktionieren können. Normalerweise wird von jedem Elternteil eine Kopie des UBE3A-Gens vererbt. In den meisten Zellen sind beide Kopien aktiv, aber in einigen Gehirnzellen ist nur die von der Mutter geerbte Kopie aktiv. Wenn das mütterliche UBE3A-Gen gestört ist oder nicht zur Verfügung steht, wie es beim Angelman-Syndrom der Fall ist, können die Gehirnzellen unerwünschte Proteine nicht richtig recyceln, was zu Symptomen wie Entwicklungsverzögerungen, Sprachstörungen, Bewegungsstörungen und Krampfanfällen führt.

Antisense-Oligonukleotide sind kurze Abschnitte von genetischem Material (DNA oder RNA), die die Produktion eines Proteins in den Zellen steuern können. UBE3A-AS ist ein natürlich vorkommendes Oligonukleotid, das sich normalerweise an die väterliche Kopie von UBE3A in den Gehirnzellen bindet und diese inaktiviert. Dindot und sein Team identifizierten eine Region auf UBE3A-AS, die für die Regulierung der Aktivität des väterlichen Gens besonders wichtig war. Sie entwickelten GTX-102, ein im Labor hergestelltes Antisense-Oligonukleotid, das an diese Region bindet. Durch die Bindung an UBE3A-AS reaktiviert GTX-102 im Wesentlichen das väterliche Gen, so dass in den Gehirnzellen richtig funktionierendes UBE3A produziert werden kann, wodurch die Symptome verhindert oder gelindert werden könnten. “Wir haben eine ganz bestimmte Region des UBE3A-AS-Transkripts ins Visier genommen, von der wir glauben, dass sie für die Regulierung der Expression wichtig ist”, so Dindot. “Theoretisch zielt diese Behandlung auf den Kern der Erkrankung ab”.

In Zusammenarbeit mit GeneTx und später mit Ultragenyx arbeiteten Dindot und sein Team daran, GTX-102 in die klinische Erprobung zu bringen. Ultragenyx und GeneTx starteten gemeinsam die klinische Phase-1/2-Studie KIK-AS für die Therapie, wobei Ultragenyx vor kurzem die volle Kontrolle über die Studie und das gesamte klinische Programm von GTX-102 übernahm. Zwischenergebnisse von fünf Patienten, die Ende 2020 bekannt gegeben wurden, zeigten Anzeichen für die Wirksamkeit von GTX-102, jedoch traten bei allen fünf Kindern nach einer höheren Dosis Beinschwächen auf. Dies veranlasste GeneTx und Ultragenyx, die Studie zu unterbrechen, während die Behandlungsprotokolle aktualisiert wurden. Zu den Änderungen gehörten eine Herabsetzung des Dosisbereichs und eine Änderung des Verabreichungswegs.

Die Studie wurde im Jahr 2021 unter diesen neuen Protokollen wiederaufgenommen.

Zum Zeitpunkt einer Zwischenanalyse im vergangenen Monat wurden 14 pädiatrische Angelman-Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren in Studienzentren in den USA, Großbritannien und Kanada in die Studie aufgenommen. Die Teilnehmer erhalten GTX-102, das in steigender Dosierung direkt in den Rückenmarkskanal (intrathekal) verabreicht und über einen Zeitraum von etwa vier Monaten überwacht wird. Die Daten zeigten, dass GTX-102 bei 11 behandelten Patienten die Funktion verbesserte und den Schweregrad der Erkrankung verringerte. Bei den Kindern verbesserten sich verschiedene Funktionsaspekte, darunter Verhalten, Motorik, Kommunikation und Schlaf. Die Therapie war gut verträglich, und bei keiner Dosis wurden behandlungsbedingte, schwerwiegende unerwünschte Wirkungen festgestellt.

Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse wurde eine Studienänderung vorgenommen, um die Therapie mit höheren monatlichen Dosen zu testen. Diese Änderung wurde in Großbritannien und Kanada genehmigt und steht in den USA noch aus. Sobald genügend Wirksamkeitsdaten gesammelt wurden, werden 20 Patienten in die Studie aufgenommen, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung langfristig zu verfolgen.

„Die Tatsache, dass es das Medikament in eine klinische Studie geschafft hat, ist ein enormer Meilenstein, und jetzt ist es einfach erstaunlich, die Zwischenergebnisse zu hören, die darauf hindeuten, dass sich der Zustand der Kinder in mehreren Bereichen verbessert.”

sagte Dindot. “In den letzten zehn Jahren haben wahrscheinlich mehr als ein Dutzend Menschen in meinem Labor daran gearbeitet – Studenten, Doktoranden und Wissenschaftler – und ich möchte ihnen wirklich für die harte Arbeit danken, die sie in die Forschung und Entwicklung dieses Medikaments gesteckt haben; es braucht eine Menge Leute, um dies zu tun, und ich bin stolz auf das, was wir gemeinsam erreicht haben.

Auch der Angelman e.V. sowie unser Kliniknetzwerk in Deutschland stehen in Kontakt mit GeneTx und Ultragenyx. Sobald Studien auch in Deutschland möglich sind wird dies über Clinical Trials (Link) bekannt gegeben.

Quelle: https://angelmansyndromenews.com/news/collaboration-called-key-moving-gtx-102-development-forward/

Bei allen Beiträgen besteht kein Anspruch auf Vollständigkeit. Dies stellt keine Handlungsanweisung durch den Verein dar. Alle Behandlungsmethoden sollten nicht ohne vorherige Rücksprache mit dem zuständigen Arzt durchgeführt werden. Das Wissen zur Behandlung des Angelman Syndroms entwickelt sich im Moment ständig weiter.